着高于CAFs（图L-O）。为了表征RAS靶向对MAF功能的影响，我们在用氯沙坦（一种AT-1阻滞剂）或卡托普利（一种ACE抑制剂）治疗后进行了凝胶收缩试验。在低浓度（氯沙坦为1mM，卡托普利为5mM）和高浓度（氯沙坦为10mM，卡托普利为50mM）时，两者都显着降低了MAF凝胶收缩（图P-R）。

　　5、RAS抑制降低转移基质硬度并重塑微环境

　　?与无高血压组和非RAS治疗组2相比，接受抗RAS药物治疗的患者组织硬度显着降低（图A-B）。进一步评估（通过对同一患者组中的COL-1、aSMA和pMLC2染色）是否可以通过MAF激活的下调来解释转移刚度的差异。虽然高血压与pMLC2染色的增加相关，但我们没有观察到对aSMA和COL-I的影响（图C-H）。在所有组中，抗RAS治疗显示MAF激活和ECM沉积显着减少（图C-H）。抗RAS药物的作用独立于特定的RAS抑制治疗。观察到转移僵硬（不同条件±高血压±抗RAS药物）与COL-I、aSMA和p-MLC2表达之间呈正相关（图I-K），表明MAF激活水平有助于组织僵硬在LM。总之，接受抗RAS治疗的患者显示出低肌成纤维细胞/ECM特征，这解释了转移硬化的减少。

　　6、AT1R信号转导通过RhoA介导MAF激活

　　?接下来，作者想确定RAS抑制如何导致MAF激活减少。体外用氯沙坦或卡托普利处理MAF表明LOX和COL1A1mRNA表达降低（图A-B）。p-MLC2在RAS抑制后也显着减少（图C-D）。氯沙坦和卡托普利治疗显着降低了ARHGEF1的酪氨酸磷酸化，并导致活性RhoA减少（图E-H）。类似地，ARHGEF1的敲低导致p-MLC2减少，支持血管紧张素-ARHGEF1-RhoA轴在MAF中的作用（图I-J）。总的来说，我们结果表明RAS通路抑制剂通过抑制MAF主动收缩（图K）以及减少胶原蛋白生成和交联来阻止基质硬化，从而改善肿瘤纤维化过程。

　　7、RAS抑制增加了贝伐单抗的抗血管生成作用

　　?基质硬度不受单独贝伐单抗治疗的影响（图A-B）。在Bev-组中，与非RAS治疗的高血压患者和无高血压患者相比，抗RAS治疗导致组织硬度降低（图A，C）。类似地，在Bev组中，在抗RAS治疗的患者中也观察到了相同的基质硬度降低（所有p＜）（图A，D）。此外，抗RAS治疗组的硬度降低与特定治疗无关。单独的贝伐单抗治疗不影响LM内的COL-I、aSM

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